诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

房地产供需两端政策全面发力，最新定调释放更积极信号******

　　日前，中国人民银行党委书记、银保监会主席郭树清在媒体采访中对房地产等热点问题再次作出回应，表示将努力促进房地产与金融正常循环。落实“金融十六条”措施，以保交楼为切入点，以改善优质头部房企资产负债表为重点，促进房地产业平稳健康发展，逐步推动房地产业向新发展模式过渡。同时，在消费端，他强调以满足新市民需求为重点，开发更多适销对路的金融产品，鼓励住房、汽车等大宗商品消费。

　　有不少地产业内人士认为，此次发言进一步打开了房企融资正常化的空间，对未来房地产行业资金流动具有指向意义。

　　2023年定调更加积极

　　近年来，郭树清对于房地产领域言论一直是政策的“风向标”。

　　2020~2021年，防范房地产领域的金融泡沫风险成为郭树清发言中的关键词。房地产调控政策以缩紧为主，企业层面“三条红线”、集中供地等政策接连落地，行业“举债扩张”的增长逻辑被打破，房地产去金融化脚步加速。

　　2022年起，随着地产市场逐渐“降温”，政策开始逐渐向稳。2022年3月，郭树清表示，房地产的泡沫化、货币化问题发生了根本性的扭转。不希望调整太剧烈，对经济影响太大，还是要平稳转换。同年11月的金融街论坛上，郭树清指出，我国仍然处于城市化的高峰时期和乡村振兴的起步阶段，全社会固定资产投资具有很大的增长潜能。

　　相较于之前，不少业内人士认为，2023年开年，郭树清此次 “促进房地产与金融正常循环”“鼓励住房、汽车等大宗商品消费”等论调更加积极，有效提振了市场信心。

　　事实上，近几个月来，地产融资政策端力度空前。自2022年11月以来，“金融十六条”、房地产“三支箭”等利好政策不断，信贷、债券、股权融资全面解绑。

　　中央也多次喊话房地产，频吹暖风。2022年12月14日，国务院副总理刘鹤指出，“房地产是国民经济的支柱产业”，并提及正在考虑新的举措，引导市场预期和信心回暖。12月的中央经济工作会议以较大篇幅谈及房地产相关问题，其中，不仅部署防范化解短期风险，还强调坚持“房住不炒”、推动房地产业向新发展模式平稳过渡等中长期目标。2023年1月4日的央行工作会议将房地产纳入了“加大金融对国内需求和供给体系的支持力度”这一工作内容中，再次强调要“落实金融16条措施，支持房地产市场平稳健康发展”。

　　资金开始涌入房地产领域，其中信贷领域规模力度最大。据中指研究院不完全梳理，截至目前，已有超过60家银行向120多家房地产企业提供意向性授信，总额度已超过4.8万亿元，包括但不限于开发贷、并购贷、按揭贷、城市更新改造贷等，受益房企名单已延伸至民营企业以及地方企业。

　　房地产随之暂时“解渴”，克而瑞研究中心的数据显示，2022年12月，100家典型房企的融资总量为1018亿元，环比增加84.7%，同比增加33.4%。

　　不过，当下，房地产领域的投资、销售、融资都还未出现企稳信号。民生证券分析师牟一凌表示，由于地产在经济中的重要性，居民消费的最终趋势、政府用以支持新兴行业的资金来源都与地产的最终走势有关，未来政策还有一定打开空间。

　　鼓励地产、汽车等大宗商品消费

　　对于支持经济发展，郭树清表示，金融政策要积极配合财政政策和社会政策，多渠道增加中低收入和受疫情影响较大群体的收入，提高消费能力。其中强调鼓励住房、汽车等大宗商品消费。

　　1月5日，住建部部长倪虹表示今年将精准支持住房消费，包括对首套房、二套房以及租房继续给予降首付比、房贷利率和增加供给等政策支持。

　　近期以来，除了在融资端发力，需求端全方位促进居住消费良性循环的政策逻辑链逐渐清晰：一方面降低首套房贷利率，推动购房刚需入市，另一方面，消除二手房交易阻碍，激活换房需求释放。

　　据第一财经记者梳理，近期需求端政策松绑主要体现在三个方面。

　　在贷款利率和首付比例方面，基准利率和首贷利率松绑。1月1日，房贷利率重定价基准的2022年12月20日LPR(贷款市场报价利率)为：1年期LPR为3.65%，5年期以上LPR为4.3%，较上年初分别下降15个和35个基点。

　　除基准利率外，1月5日，人民银行、银保监会发布通知，决定建立首套住房贷款利率政策动态调整机制。新建商品住宅销售价格环比和同比连续3个月均下降的城市，可阶段性维持、下调或取消当地首套住房贷款利率政策下限，进一步延续阶段性放宽部分城市首套住房贷款利率下限的“9·29”新政。招联金融首席研究员董希淼表示，在当前房地产市场较为低迷、居民住房消费需求不振的情况下，预计多数银行对多数客户将实际执行房贷利率下限。未来一段时间，首套房贷利率下限可能在3.5%~4.1%。

　　此外，不少城市首套房首付比例下调至两成，例如珠三角万亿城市东莞，1月6日起发布新政，全域购房统一首套首付两成，不分面积段。

　　在限购政策方面，2022年12月起，南京、东莞、佛山等多个万亿城市全域放松限购。

　　在二手房创新政策方面，包括深圳、广州、南京在内的32地陆续宣布推行二手房“带押过户”。

　　不过，政策连续刺激下，目前市场端的反应相对不明显。根据中指研究院数据，开年第一周(1月1日~7日)整体成交面积环比下降45.4%。2022年，TOP100房企销售总额为75968.5亿元，同比下降41.3%。

　　企稳回暖不会太快

　　京东集团首席经济学家沈建光表示，考虑到本轮房地产市场调整出现三大结构性变化——“实物量”跌幅超过“价值量”、开发端跌幅超过销售端、拿地开工跌幅超过资金端，供需两端困难重重，市场企稳回升的进程不会太快。预计到2023年下半年，房地产消费恢复才能有所加快。

　　德邦证券首席经济学家卢哲认为，房地产的修复链条应该是房贷利率相对下调，限购、限售政策放松—销售回暖—房企资金面改善—拿地和新开工好转—房地产投资修复。上述修复链条目前仍在第一步，这一步的传导可能要到2023年一季度才能充分兑现。

　　与此同时，2023年需求侧政策或许还有更多发力空间。董希淼分析，从2022年金融数据看，住户贷款特别是住户中长期贷款增长乏力，是拖累人民币贷款增长的重要因素，反映出居民住房消费意愿和能力仍然不足。因此，2023年应着重从需求侧发力，进一步提振居民住房消费意愿和能力。

　　此外值得注意的是，在郭树清此次发言中，还有不少因素将利好地产企业未来发展。

　　在发言中，郭树清强调稳健的货币政策精准有力，需要聚焦在扩大有效需求和深化供给侧改革上。金融机构将进一步树立“一视同仁”理念，公平公正对待各类所有制企业。货币政策加大向民营企业的倾斜力度，保持信贷总量有效增长，用好普惠小微贷款支持工具，推动降低综合融资成本。

　　业内人士普遍认为，民营房企能否企稳是2023年房地产能否企稳的关键。此次货币政策一视同仁的论调，对部分深陷融资困境的民营房企无疑释放积极信号。